- Немного теории
- Ключевые моменты фолликулогенеза
- Нормы фолликулогенеза
Рост фолликула и последующая овуляция созревшей в нем яйцеклетки являются ключевыми процессами, которые обеспечивают готовность женской репродуктивной системы к зачатию. Нарушение этого естественного механизма является одной из самых частых причин бесплодия. И все программы ЭКО включают этап стимуляции роста фолликулов для индукции гиперовуляции.
В зависимости от используемого протокола он проводится у биологической матери или у донора яйцеклеток. При этом обязательно проводят фолликулометрию, чтобы отследить количество созревающих фолликулов, их размер и готовность к овуляции.
Немного теории
Фолликулами называют особые образования в яичниках, состоящие из ооцита 1 порядка (незрелой яйцеклетки) и окружающих его нескольких слоев специальных клеток. Они являются основными структурными образованиями женских половых желез, выполняя эндокринную и репродуктивную функции.
Фолликулы закладываются еще внутриутробно. Их основой являются оогонии – первичные зародышевые половые клетки, которые мигрируют в зародышевый яичник примерно на 6 неделе беременности. После мейотического деления и пролиферации из этих предшественников образуются ооциты первого порядка. Эти незрелые половые клетки покрываются кубическим эпителием и формируют так называемые примордиальные фолликулы. Они будут пребывать в дремлющем состоянии до начала полового развития девочки.
В последующем примордиальные фолликулы последовательно преобразуются в преантральные, антральные и преовуляторные. Этот процесс называют фолликулогенезом. В норме он завершается овуляцией – выходом созревшей и готовой к оплодотворению яйцеклетки. На месте фолликула при этом образуется эндокринно активное желтое тело.
При наступлении зачатия оно сохраняется под действием хорионического гонадотропина. Вырабатываемый им прогестерон способствует пролонгации беременности. Во всех остальных случаях желтое тело редуцируется, что происходит перед месячными. Сопутствующее этому резкое падение уровня прогестерона и провоцирует начало менструации с отторжением разросшегося железистого (функционального) слоя эндометрия.
Возможна ситуация, когда созревший фолликул не овулирует. При этом он может продолжать увеличиваться в размерах, преобразуясь в фолликулярную кисту с редуцированной яйцеклеткой. Такие образования могут быть единичными и постепенно рассасывающимися. Но иногда кисты сохраняются на длительное время, деформируя поверхность органа. В этом случае говорят о синдроме поликистозных яичников. Такой диагноз является прогностически неблагоприятным для зачатия, он обычно сопровождается стойкими дисгормональными нарушениями и бесплодием.
Сколько фолликулов в яичниках?
Далеко не все изначально заложенные внутриутробно фолликулы в яичниках сохраняются к моменту полового созревания и в последующем развиваются. Около 2/3 из них гибнут и рассасываются. Этот естественный процесс называется апоптозом или атрезией. Он начинается сразу после закладки половых желез и продолжается всю жизнь. Девочка рождается примерно с 1-2 млн. примордиальных фолликулов. К началу полового созревания их среднее количество составляет 270-500 тыс. А в течение всего репродуктивного периода у женщины овулируют всего примерно 300-500 фолликулов.
Сумму всех фолликулов, способных к дальнейшему развитию, называют овариальным резервом. От него зависит продолжительность репродуктивного периода женщины и срок наступления менопаузы, количество продуктивных (протекающих с овуляцией) менструальных циклов и в целом способность к повторным зачатиям.
Процесс прогрессивного истощения овариального резерва в яичниках отмечается в среднем после 37-38 лет. Это означает не только снижение способности женщины к естественному зачатию, но и начало естественного снижения уровня основных половых гормонов. Прекращение развития фолликулов в яичниках означает наступление менопаузы. Она может быть естественной, ранней и ятрогенной.
Преждевременному истощению яичников способствуют курение и алкоголизация, работа на вредных производствах, облучение органов малого таза (в том числе проведенная лучевая терапия), химиотерапия. Большое значение имеют также воспалительные заболевания с поражением ткани яичников.
Определение овариального резерва – важнейшее исследование при диагностированном женском бесплодии. Оно необходимо для оценки перспективности проводимого консервативного лечения, вероятности естественного наступления беременности, целесообразности включения женщины в протокол со стимуляцией гиперовуляции.
Ключевые моменты фолликулогенеза
Фолликулогенез состоит из нескольких этапов (фаз).
Фаза преобразования премордиального фолликула в преантральный
Этот процесс начинается с момента полового созревания, является гонадотропинзависимым и занимает более 4 месяцев. При этом происходит активный рост ооцита. На его поверхности появляется zona pellucida (блестящая оболочка), которая состоит из синтезируемых созревающей яйцеклеткой 4 видов особых сложных гликопротеидов. А сам фолликул увеличивается в размерах приобретает внешнюю соединительнотканную оболочку. Теперь его называют преантральным или первичным. В этой фазе могут одновременно находиться до 10-15 фолликулов.
Фаза образования антрального фолликула
Ооцит продолжает увеличиваться в размерах, а располагающиеся вокруг ооцита эпителиальные клетки активно размножаются и начинают секретировать жидкость. При этом фолликул претерпевает структурные изменение – внутри него появляются полость и гормонально активные гранулезные клетки, формируются наружная и внутренняя эпителиальные оболочки.
Этот этап характеризуется также началом эндокринного функционирования фолликула. Клетки его внутренней оболочки секретируют андрогены, которые трансформируются в гранулезном слое в эстрогены. В течение одного цикла у женщины может образовываться несколько антральных фолликулов. Но на следующий этап обычно переходит только один доминантный пузырек, остальные редуцируются. При одновременном созревании нескольких фолликулов есть вероятность формирования многоплодной беременности.
Фаза образования Граафова пузырька
Количество фолликулярной жидкости прогрессивно увеличивается, она оттесняет весь эпителий и яйцеклетку на периферию. Фолликул быстро растет и начинает выпячиваться через внешнюю оболочку яичника. Яйцеклетка в нем располагается на периферии на так называемом яйценосном холмике. Примерно за 2 суток до овуляции количество секретируемых эстрогенов существенно нарастает. Это по принципу обратной связи инициирует выброс гипофизом лютеинизирующего гормона, который и запускает процесс овуляции. На поверхности Граафова пузырька появляется локальное выпячивание (стигма). Именно в этом месте фолликул овулирует (разрывается).
В результате овуляции, готовая к оплодотворению яйцеклетка выходит за пределы яичника и попадает в брюшную полость. Здесь она захватывается ворсинами маточных труб и продолжает свою естественную миграцию навстречу сперматозоидам.
Как оценивают «правильность» фолликулогенеза?
Этапы фолликулогенеза имеют четкую взаимосвязь с днями овариально-менструального цикла. При этом они зависят не от возраста и расы женщины, а от ее эндокринного статуса.
Рост и развитие фолликула регулируется в первую очередь фолликулостимулирующим гормоном гипофиза. Он начинает вырабатываться только с началом полового созревания. На определенном этапе фолликулогенез дополнительно контролируется половыми гормонами, которые продуцируются клетками стенки самого развивающего фолликула.
Любой гормональный дисбаланс способен нарушать процесс созревания и овуляции яйцеклетки. При этом определение уровня гормонов далеко не всегда дает врачу всю необходимую информацию, хотя и позволяет определить ключевые эндокринные расстройства. Поэтому диагностика нарушений процесса фолликулогенеза – важнейший этап обследования женщины на этапе планирования беременности и при выявлении причины бесплодия.
При этом врача интересует, до какого размера растет фолликул и достигает ли он стадии Граафова пузырька. Обязательно отслеживают, происходит ли овуляция и формируется ли достаточное по размеру желтое тело. При ановуляторных циклах определяют максимальный размер развивающихся фолликулов.
Доступным, информативным и при этом технически несложным методом является фолликулометрия. Так называют мониторинг созревания фолликулов с помощью УЗИ. Он проводится в амбулаторных условиях и не требует какой-либо специальной подготовки женщины. Фолликулометрия является динамическим исследованием. Требуется несколько повторных сеансов УЗИ для достоверного мониторинга происходящих в яичниках изменений.
В процессе фолликулометрии специалист определяет количество, расположение и диаметр зреющих фолликулов, отслеживает формирование доминантного пузырька, определяет размер фолликула перед овуляций. На основании этих данных можно спрогнозировать наиболее благоприятный день цикла, чтобы забеременеть естественным путем.
При протоколах ЭКО такой мониторинг позволяет оценить ответ на проводимую гормональную терапию, назначить дату для введения препаратов для стимуляции овуляции и последующего пункционного забора яйцеклеток. Ключевым параметром фолликулометрии является размер фолликула по дням цикла.
Нормы фолликулогенеза
Фолликулометрия проводится в определенные дни цикла, соответствующие ключевым этапам фолликулогенеза. Полученные во время повторных исследований данные сравниваются со среднестатистическими нормами. Какой размер фолликула должен быть в различные дни овариально-менструального цикла? Какие колебания считаются допустимыми?
Нормальный размер фолликула в разные дни цикла для женщины в возрасте 30 лет с 28-дневным циклом, не принимающей оральные контрацептивы и не проходящей лечение с гормональной стимуляцией овуляции:
- В 1-4 дни цикла обнаруживают несколько антральных фолликулов, каждый из которых не превышает 4 мм в диаметре. Они могут располагаться в одном или в обоих яичниках. Их количество зависит от возраста женщины и имеющегося у нее овариального резерва. Норма, если в обоих яичниках суммарно созревает одновременно не более 9 антральных фолликулов.
- На 5 день цикла антральные фолликулы достигают размера 5-6 мм. Их развитие достаточно равномерное, но уже на этом этапе возможна атрезия некоторых пузырьков.
- На 7 день определяется доминантный фолликул, его размер в среднем 9-10 мм. Именно он начинает активно развиваться. Остальные пузырьки будут постепенно редуцироваться, при этом они могут определяться в яичниках и во время овуляции.
- На 8 день цикла размер доминантного фолликула достигает 12 мм.
- На 9 день пузырек вырастает до 14 мм. В нем явно определяется фолликулярная полость.
- 10 день – размер достигает 16 мм. Остальные пузырьки продолжают уменьшаться.
- На 11 день фолликул увеличивается до 18 мм.
- 12 день – размер продолжает нарастать за счет фолликулярной полости и достигает 20 мм.
- 13 день – Граафов пузырек диаметром 22 мм (это минимальный размер фолликула для овуляции в естественном цикле). На одном его полюсе видна стигма.
- 14 день – овуляция. Обычно лопается фолликул, достигнувший 24 мм в диаметре.
Отклонения от этих нормативных показателей в сторону уменьшения являются прогностически неблагоприятными. Но при оценке полученных результатов фолликулометрии следует учитывать продолжительность естественного цикла женщины. Иногда встречается ранняя овуляция. При этом фолликул достигает необходимого размера на 8-12 дни цикла.
Размер фолликулов при ЭКО
При протоколах ЭКО овуляция является медикаментозно индуцированной и заранее спланированной.
Источник: